在我们身体里有一类蛋白——RBPs （RNA-binding protein，RNA结合蛋白）能够调控RNA的多聚腺苷酸化、转运、降解及翻译等过程，而这些过程在炎症的起始与消退中也发挥着关键作用，如果它们出了问题，炎症就有可能失控，过度炎症会引发自身免疫疾病，如类风湿关节炎等。RBPs与RNA的相互作用如何调控代谢-炎症轴？哪些RPBs是其中的关键角色？还需进一步研究探索。
2025年7月，中国医学科学院曹雪涛院士团队在Nature Communications上在线发表了题为“The RNA-binding protein RRP1 brakes macrophage one-carbon metabolism to suppress autoinflammation”的研究文章，通过建立全局RNA-蛋白互作纯化技术（GRPIp），绘制动态RBP图谱，筛选到核仁蛋白RRP1（核糖体RNA加工蛋白1）为强力抗炎因子，结合并抑制TYMS(胸苷酸合酶) mRNA的转录后加工，限制1C代谢及SAM（S-腺苷甲硫氨酸）生成，揭示了RRP1-TYMS-1C代谢轴是潜在抗炎新通路。（麦特绘谱提供非靶向代谢组学＋一碳代谢＋代谢流（[U-13C3]-Serine）技术检测服务）
研究思路
图1. 技术路线图
研究结果
1.GRPIp筛选鉴定RRP1为炎症抑制因子
对IL-1β刺激0h（静息）、1h（起始）、12h（消退）的巨噬细胞进行GRPIp分析，鉴定出386个潜在RBPs，其中12h组特异性富集的RRP1在敲低后显著升高促炎因子Il-6, Il-1β, Ccl2 mRNA和蛋白水平，提示其负调控炎症。
图2.GRPIp方法鉴定RRP1为IL-1β刺激的特异性RBP
2. RRP1及其Nops2结构域抑制巨噬细胞的炎症反应
在人源THP-1巨噬细胞及小鼠巨噬细胞RAW264.7中，敲低/敲除Rrp1可增强LPS、poly (I:C)、TNFα 等刺激诱导的炎症反应，表明RRP1具有广谱抗炎作用，且RRP1缺失使巨噬细胞对TNFα+CHX（Cycloheximide） 诱导的坏死性凋亡更敏感并激活MAPK、STAT3等信号通路。结构域分析显示，RRP1的Nop52结构域对于其抗炎功能至关重要，而Cter结构域效果甚微。
图3. RRP1及其结构域对巨噬细胞炎症反应的影响
3. RRP1结合炎症巨噬细胞中的一碳代谢相关RNA
比较静息和IL-1β刺激12小时后与RRP1结合的RNA差异，RIP-seq结果显示IL-1β刺激后，与RRP1结合的RNA总量和结合强度均增加，KEGG分析富集于一碳代谢相关通路，且Tyms（胸苷酸合成酶基因）是结合增强最显著的基因之一。结合位点和亚细胞定位显示，IL-1β刺激后RRP1与Tyms mRNA 在细胞核及核周共定位，且Nop52结构域是结合的关键区域。
图4. RRP1与Tyms mRNA的相互作用
4. RRP1维持炎症巨噬细胞中受抑制的一碳代谢状态
代谢组学分析显示RRP1 KO巨噬细胞中一碳代谢物丝氨酸、甘氨酸、5-甲基四氢叶酸、SAM（S-腺苷甲硫氨酸）等水平显著升高。同位素示踪（U-13C3-丝氨酸）结果表明，RRP1 KO细胞中丝氨酸衍生的M＋3 SAM显著增加，细胞内SAM的总水平也增加，表明RRP1抑制了炎症状态下巨噬细胞中一碳代谢的通量，特别是限制了从丝氨酸到SAM的流向。
图5. RRP1对巨噬细胞一碳代谢的影响
5. RRP1通过转录后调控抑制TYMS表达发挥作用
TYMS是一碳代谢的关键酶，负责维持四氢叶酸（THF）库及DNA合成。在RRP1 KO RAW 264.7 细胞中敲低Tyms，显著降低了IL-1β诱导的IL-6, IL-1β mRNA水平；在THP-1细胞中，敲低Tyms也能减少IL-1β表达，并抵消RRP1敲低的促炎效应。使用TYMS抑制剂 (Trifluridine, Pemetrexed, Raltitrexed) 剂量依赖性地抑制RRP1 KO细胞中IL-6, IL-1β表达，且在低浓度下不引起明显细胞死亡。
核糖体沉降分析显示，RRP1 KO细胞在IL-1β刺激后，与核糖体结合的Tyms mRNA水平显著升高。亚细胞共定位结果显示，RRP1主要与核内的Tyms mRNA相互作用，其缺失导致Tyms mRNA在细胞质中积累增加，表明RRP1主要通过转录后调控来降低TYMS蛋白水平。
图6. RRP1对Tyms mRNA表达的影响
6. 体内验证与临床相关性
髓系特异性RRP1缺陷小鼠 CAIA（胶原抗体诱导关节炎） 模型中，关节炎症状更严重（关节肿胀、炎症细胞浸润），血清IL-1β、IL-6水平升高，TYMS 抑制剂 Raltitrexed （雷替曲塞）干预可缓解症状；在类风湿关节炎患者PBMCs中， RRP1 mRNA水平与血清IL-1β水平呈显著负相关，TYMS mRNA水平与血清IL-1β水平呈显著正相关，且RA和骨关节炎患者滑膜组织中TYMS表达升高而RRP1降低。
图7. RRP1抑制关节炎小鼠和类风湿关节炎患者的自身炎症
研究结论
RRP1通过Nop52结构域结合Tyms mRNA的内含子，转录后抑制TYMS表达，从而阻断一碳代谢，抑制促炎因子释放，发挥抗炎作用，RRP1是自身炎症疾病的潜在治疗靶点，靶向TYMS的药物（如雷替曲塞）可能为类风湿关节炎等疾病提供新策略。
参考文献
The RNA-binding protein RRP1 brakes macrophage one-carbon metabolism to suppress autoinflammation. Nature Communications. 2025
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本研究中通过非靶代谢组学全局筛选锁定一碳代谢途径，继而通过靶向代谢组学定量验证一碳代谢通路中关键代谢物的浓度变化，同时辅以同位素示踪代谢流技术手段动态追踪代谢物流量变化，定位核心调控节点物质SAM，从通路差异到代谢物浓度再到流量变化，逐层递进，为研究提供完整代谢机制解析。
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